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CNAS實驗室認可-案例 5 藥物質量控制樣品

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發表時間:2019-07-21 06:53作者:James來源:實驗室認可管理技術普及網網址:http://www.xyjl.net

1 前言

藥物研發和商業化過程中建立質量控制樣品是一項非常復雜的任務,需要深入理解(整個過程)。在此過程的起始階段,制藥企業需要考慮建立質量控制樣品以評估原材料、加工過程的雜質、中間產物、代謝產物、降解產物和活性藥物成分(APIs)等。

候選藥物研發的每一個階段都需要質量控制樣品,以保證最終的藥物產品具有最高的品質。如果沒有官方的質量控制樣品,制藥企業往往需要建立內部質量控制樣品。用于質量控制樣品生產的原料采集和制備是一項非常艱巨的任務,有時需要的量非常大。高品質的質量控制樣品要求苛刻、生產昂貴,因此如果通過其他渠道能夠得到的話,實驗室就不必自己去制備了。然而,如有必要,可為非專業實驗室提供指南,指導其制備質量控制樣品用于質量控制。需要考慮的關鍵問題包括:原料的選擇(適宜性,本地材料或混合材料,材料制備等)、可追溯性、測試結果、制備和包裝(均勻勻性、受污染程度等),穩定性測試、價值分配活動、不確定性評估、文件記錄、賦值審核機制、貯藏與分銷等。需要注意的是生物制劑(大分子)并不在該指南的范圍內。

2 藥廠建立質量控制樣品時總體的選擇準則

2.1 概述

選擇一個材料作為參考質量控制樣品的準則非常復雜,依賴于多種因素,目前為 止并沒有解決這個問題的妙法,每種情況都有差異。以下是選擇質量控制樣品的總體 流程,以及一個藥物企業選擇標準的特定示例。 原材料收集之后需要經過大量的前處理過程,以保證材料具有合適的均勻性和穩 定性以達到預期目標。

通過干燥去掉水分和溶劑是一些普遍的步驟,從而保證材料更容易處理并提高穩 定性。去掉水分同時能夠降低微生物生長的可能性,尤其是對于生物材料尤其是一個 特定的問題,通常會采取冷凍干燥的方式。需要注意的是這篇文章的范疇僅局限于小 的有機質量控制樣品。磨樣之后過篩是另外一個附加步驟,用于提高材料的均勻性。大體積的固體材料 需要通過徹底的混合以保證均勻。有些分析物可能不太穩定,這需要加入合適的鹽來穩定材料。

2.2 原料的規范

質量控制樣品的制備過程須采用最常見的合成工藝,產生最高的純度和最少的外部成分,如殘留溶劑和重金屬等。原材料的物理特性也是非常重要的,應該具有較小的吸濕性、自由流動的晶體結構和最小的聚集性或成塊性。雜質的定義為原料藥、藥物制劑或輔料在生產或儲存過程中所引入的有機物、無機物或殘留試劑等。雜質應在生產過程中進行全程控制,加工相關的雜質應盡量保持在最低限度內以避免降解和產生不應有的藥學效應。如易于水解的化合物應完全干燥后去掉水分并貯藏于干燥器皿中。包含高比例有機揮發性雜質的質量控制樣品隨著溶劑的揮發可能會導致純度的變化。如果質量控制樣品是存放在鹽中的話,必須明確鹽的量從而保證純度的準確性。將分子量引入校正過程中并不能解釋合成過程中產生的殘留鹽。

2.3 原料的采集

由用戶、合同制造商或二級公司合成的質量控制樣品必須經過鑒定。質量控制樣品和原料藥最初合成時可能都是同樣的步驟。質量控制樣品應該有盡可能高的純度,原料藥需要經過進一步純化后才能成為質量控制樣品(原料藥的純化步驟應該完整描述出來并附于管理文檔中)。

2.4 加工

如果需要的話,選擇的原材料需經過干燥、去溶劑、重結晶或純化。如果原料易結塊的話,應當加一個去結塊的步驟。大顆??梢酝ㄟ^研磨來減小體積。為增加穩定性,不同的鹽類或特定的添加劑需要加入原料中。對于純度小于 95%的原料或混合物,充分的混合或均勻化是必須的,以確?;旌衔锏木鶆蛐?。舊的或具有活性藥成分批次的樣品經過新的測試后也可以繼續使用,只要其特性在可接受的范圍內。

2.5 評定資質

對于最初批次的樣品,一個示范性的資質評定周期第一年時需分別在 3 個月,6 個月和 12 個月開展,之后每年一次?;诖饲闆r,在預期貯藏條件和加速貯藏條件 下,開發過程中質量控制樣品最好在 3個月后進行評估。有機雜質分析方法的確認應 當在整個加速貯藏條件評估完成后進行。資質重新評定項目的時間取決于質量控制樣 品的規定使用壽命,穩定性和臨床項目的長短。如果最初批次的樣品在開始一年內比 較穩定的話,接下來的批次只需要進行年度評定即可。在所有的研究情景下,需要建 立一個策略來概述質量控制樣品、批次、貯藏條件、測試頻率、分析步驟、驗收標準 和報告標準。有機雜質。有機雜質的鑒定是開發合適分析方法中最具挑戰性的部分,因為這些 雜質對于母體化合物是獨一無二的,并且不同的降解途徑會產生不同的雜質。在合成、 純化和貯藏過程中產生的實際和潛在的有機雜質應該進行定性定量鑒定。質量控制樣 品的合成應當進行評估以預測和鑒定原材料中產生的潛在雜質。潛在的降解產物也可 能在貯藏過程中產生。開發過程中短期(受迫性降解)和長期(加速條件下的評估)的強制破壞試驗應當進行評估。長期脅迫實驗的設計依賴于設定的貯藏條件。有機雜質的量可以通過高效液相色譜和紫外檢測方法進行鑒定。降解產物和產品相關的化合物可以通過面積百分比或標準品的相對豐度進行評估。具體采用哪種技術來獲得這種數據主要依賴于雜質和相關化合物的數量以及參考質量控制樣品的降解途徑。

可以考慮采用如下方案以減少采用面積百分比和相對響應因子方法對純度評估的影響。如果分析結果表明雜質含量為 0.05%,并且雜質的相對響應因子為標準品的一半(如雜質的數量表現出相對于標準品數量的 50%檢測信號響應),那么實際雜質含量應為 0.1%,這種水平可能不足以影響總體的純度結果。如果基于面積百分比得到的雜質含量為 1%,那實際雜質含量應為 2%,這種水平就會影響總體的純度。

鑒定每種雜質相對響應因子的方法是一個更精確的過程,但需要考慮一些潛在的困難。由于每種組分需要分離出來并逐一鑒定每種的相對響應因子,因此該方法尚需要進一步開發改進。另外,隨著質量控制樣品使用時間的延長,新的未知雜質會被檢測到。新雜質的相對響應因子需要進行鑒定,并且如果新的未知物足夠重要而影響純度的話,則該方法需要進行改進。以上都是原料藥開發過程中需要確認的信息。

來自原材料、合成、純化和貯藏過程中的雜質需要慎重考慮,因為它們可能產生與質量控制樣品不相關的檢測響應信號。在這種情況下,采用峰百分比的方法進行定量就不合適了,更多的是將雜質分離鑒定,以保證能夠使用合適的質量控制樣品或者對相對響應因子進行鑒定。若質量控制樣品含鹽,則陽離子檢測響應值不能代表質量控制樣品。在這種情況下,陽離子需要有一個特定的參考標準,并且需建立一個單獨的定量分析方法。

無機雜質。無機雜質如金屬和非可燃材料等,傳統上是通過藥典中的步驟進行評 估。如果在初始鑒定中無機雜質少于之前報導的閾值,之后的分析就不再需要了。   殘留溶劑。原料藥開發過程中可能存在的殘留溶劑需要進行評估,可以通過檢查 合成途徑進行估算。美國藥典(USP)-概述章-殘留溶劑中詳細記載了評估的通用過 程。然而,某些生產過程的殘留溶劑可能比較特殊,因此需要特定的測試步驟。另外, 如果 USP中記載的步驟不適于評估的質量控制樣品,或合成過程中使用的溶劑并不包 括在 USP中時,也需要采用額外特定的測試步驟。在初始鑒定中,如果殘留溶劑(USP 中稱為有機揮發性雜質)少于之前報導的閾值,之后的分析就不再需要了。但如果存 在的殘留試劑量對純度造成了影響,那接下來的資質再評定階段就需要進行評估。

2.6 分裝和包裝

大塊的質量控制樣品人為地或自動分成小包裝。有些物質在容器未緊密封口的情 況下會失水或吸潮,因此,采用有隔膜的、頂部有成排褶皺的小瓶比較合適。小瓶最 好選擇琥珀色以避免光照的影響。每個小瓶的分裝量取決于其用途,頻繁的開閉盛放 質量控制樣品的容器會增加污染的風險,重復的凍融樣品也會影響樣品的穩定性。因 此,當分析需要大量的標準品時應該進行分裝,避免在大的容器中重復使用。

對于光照敏感的樣品應當放在琥珀色的小瓶中,高溫敏感的樣品應置于低溫下貯藏,帶有大量溶劑的樣品需要仔細存放。

內在不均勻的基質材料長期貯藏時可能會引起沉降或分離,因此在分裝成小樣品時一定要進行充分的混勻,可以通過簡單的搖晃容器(瓶子)即可。

對于濕度敏感的樣品,適當包裝對于控制水分含量是比較適宜的方法。

2.7 均勻勻性評估

對于純度小于 95%的材料或混合物,為保證其均勻勻性,有必要進行充分的混合或均勻化處理。這些混合物需要進行均勻勻性評估。

2.8 文件要求

理想狀況下,需要制作一個遵循 ISO指南 31的文件以及一個涵蓋樣品鑒定和賦值的報告。

對于定量用的標準品,應當指定其純度值,同時基于以往經驗和穩定性提供重新測試的日期。對于定性用的標準品(如保留時間標記物或雜質混合物),只要進行了色譜確認以證明檢測過雜質后,并不需要指定其純度值(超過檢測限)。

經檢驗后的質量控制樣品會發布一個分析證書(COA),其涵蓋了所有的必要信息,包括化學名稱、目錄號、批號、測試日期、重新測試日期(大部分質量控制樣品經重新確認后可繼續使用,因此并不需要標注有效期,而是重新測試日期)。其他特殊的操作說明,如危險類別,光照或熱敏感性都應包含在 COA中。

2.9 貯藏條件

質量控制樣品通常生產成本較高,供應有限,因此要考慮材料如何貯藏、分配和 控制是非常重要的。一旦貯藏條件確認之后,質量控制樣品應該用一個合適的環境監 測系統進行持續監控。建議將材料貯藏在至少兩個不同的地方,以防止出現持續的偏 離正常的貯藏條件。材料應該貯藏在安全的環境中,在可控的獲取和分配范圍內。盡 管有些材料在常溫下證實是穩定的,但大部分固體或粉末材料最好冷藏或冷凍以保證 經過重新測試后貨架期能夠延長。

2.10 數量

在早期的產品研發時代(階段 3之前),10g-100g的樣品批次可被定義為質量控 制樣品。當項目發展至階段 3之后,一個中試規模的大量樣品(500g-1000g)即被視 為質量控制樣品。

E.3 建立質量控制樣品采用的選擇準則實例

3.1 概述

下面的例子描述的準則適用于討論中的特定標準,應該被視為一個選擇質量控制樣品的指南而不是總體要求。

3.2 材料的規格

化合物 X是一水合物和單丙烯乙二醇,選擇目前最常用的合成過程制備得到有代

表性批次的樣品。該批次純度較高(大于 99%),僅包含小于 0.1%的殘留溶劑?;?/span>

物 X是自由流動的晶體物質,結塊和成團部分較少。

3.3 材料的收集

材料通過實驗室內部供應,早期通過實驗室規模的生產得到,后期進行中試規模的生產。

3.4 加工過程

化合物 X通過合成過程中最終的結晶化步驟被制備成一種晶體材料,平均粒徑大小 10-20微米。該材料容易形成軟的結塊,因此有時需要采用去結塊的步驟。并不需要其他附加的加工步驟。

3.5 分裝和包裝

大塊的質量控制樣品人為地或自動分成小包裝。每個小瓶的重量為 120mg,分裝于琥珀色小瓶中,用塞子塞住,折邊,標記后貯藏于安全的冰箱中。每個批次質量控制樣品取最少 2%的量(最多 500mg)留存于一個安全的低溫貯藏容器中至少 3年。

3.6 均勻化評估

化合物 X的生產過程經過優化后得到較高純度和均勻度的材料。該物質的均勻性通過不同地點的不同分析人員和實驗室進行持續監控。獨立的均勻化評估過程就不是必須考慮的了。

3.7 文件要求

經初始檢驗后將會發布一個分析證明書(COA),質量控制樣品每年測試一次進行資質重新評定,然后發布一個新的 COA。當質量控制樣品發給消費者時需要附帶提供一個內部物料安全數據表。該化合物既不是光敏感的也不具有吸濕性。不需要其他特殊的操作說明。

3.8 貯藏要求

大包裝的標準品貯藏在安全的冷凍柜中,小型瓶裝的標準品放入冷藏箱中。

3.9 數量

在早期的產品研發時代(階段 3之前),10g-100g的樣品批次可被定義為質量控制樣品。當項目發展至階段 3之后,一個中試規模的大量樣品(500g)即被視為質量控制樣品。

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